P450 sitoxromining genetik xususiyatlari Suyuqlik metabolizmi. P450 sitoxrom Disitoxromlarning o'zgaruvchanligi

Bizning hayotimizni yuzlarsiz ko'rsatib bo'lmaydi. Varto zahvorít headí yoki sitramon yoki drotaverin bizning sevgimiz uchun botsí-mi vídrazu hapa'mosya yilda pichoq. Bundan ham kamdan-kam hollarda, biz giyohvand moddalar bilan tanamizda bo'lganlar haqida o'ylaymiz, chunki ular o'rtada va qandaydir ehtiyotsiz tartib bilan yuzlar zararsizlantiriladi va tanadan chiqariladi, bundan tashqari, hidi o'zini yo'qotadi. asosiy funksiyasi.

Filogenetik tadqiqotlar shuni ko'rsatadiki, P-450 sitoxromi tirik organizmlarda uch milliard yil oldin paydo bo'lgan.

Sitokromlar va shakllarning keyingi tuzilishini quyonlarda P450 sitoxromi 2C5 izoformasining strukturasini hal qilgan P. Uilyams o'rgandi. "Astex" kompaniyasi o'z ishini sitoxromlarni, balki odamlarni ham o'rganishni davom ettirdi. 2001 yilda roci inson sitsi 2C9 tuzilishini dekodlash bilan shug'ullangan. Shuningdek, "Astex" kompaniyasi hamma joyda mavjud bo'lgan ko'plab dorivor preparatlarni metabolizatsiya qiluvchi cyt 3A4 tuzilishi haqida ma'lumot taqdim etdi.

Shuningdek, lipofil dorilarni gidrofil metabolitga aylantiruvchi asosiy organ jigar hisoblanadi. Preparat gepatotsitga faol va passiv tashish yo'li bilan, fermentlar-sitoxrom P450 vin oqimi bilan bir qator transformatsiyalardan o'tadi. . Metabolizm jarayoni 2-bosqichda davom etadi. Birinchi bosqichda asosiy rolni MSH (sitoxrom P450) o'ynaydi, preparat oksidlanish, gidroksid, gidroliz va yangilanish reaktsiyalariga kiradi. CytP450 oilasiga ma'lum bo'lgan barcha fermentlar monooksigenazlar bo'lib, ular koferment sifatida gemdan o'ch oladi. Gem guruhi kisenni faol shaklga aylantiradi. Orqa tomonda Fe + atomi to'planadi, sitoxrom substratni bog'lashni boshlaydi va gem tartibda aralashtiriladi. O'ziga xos tarzda, kislota molekulasini olib keladigan bivalentga uch valentli ortiqcha. NADPH H+ dan elektronlar uzatiladi, temir atomi oksidlanadi, Fe atomi kislorod peroksid bilan almashtiriladi. Oraliq mahsulotda gidroksid ioni bo'linadi, suv molekulasi va reaksiya kislotasi eriydi. Men atomni so'rayman, faol bo'lib, hujum qilaman zv'azok S-N substratga o'sha gidroksid guruhi o'rnatiladi. Agar reaktsiya mahsuloti o'zgarsa, ferment uning chiqishida aylanadi. NADH H+ reaksiyada xabarchi sifatida ishtirok etadi.

RH (substrat) + O2 + NADH H + -> ROH (mahsulot) + H2O + NADP +.

Mal. 1. Substratning sitoxrom P450 bilan bosqichli gidroksillanishi.

Ilgari aniqlanganidek, P450 sitoxromi alifatik yoki aromatik atomni uglerodga gidroksillanish, oksidlangan guruhni o'tkazish, izomerizatsiya, N-gidroksil degalogenatsiya, pastki burmali bog'lanishning epoksidlanishi, qo'l ostidagi bog'lanishning kislorodlanishi va oksidlanish reaktsiyalarida ishtirok etadi. geteroatom), (S-, N-. Tan olish kerakki, dumba sifatida gidroksil anilin va yogoni n-aminofenolga aylantirish mumkin.

P450 sitoxromi izoformlar oilasidir. Pevna izoformasi genom tomonidan kodlangan. Butun soat davomida odamda 25 cytP450 mavjud. Organ va to'qimalarning to'qimalarida hid kengroqdir. CytP450 ning eng yuqori konsentratsiyasi jigar hujayralari - gepatotsitlarda topiladi. .

Deyaki likarskih preparatlari va zdatni indukuvati robot sitoxromlari R450, o'zlarini detoksifikatsiya qiladi va metabolitlarni tanadan tezroq chiqaradi. Masalan, ularga fenolbarbiturat keltiriladi. Yogo trivale zastosuvannya sifatida snodíyne polyuê metabolizm va bosqichma-bosqich uyqu soatini o'zgartirish.

Ushbu dorivor preparatlar sitoxrom genlarining transkripsiyasini faollashtiradi, ular ko'proq tebranadi va metabolitlarni tezroq ishlatadi.

Bundan tashqari, P450 sitoxromlarining induktsiyasi nafaqat dori vositalari bilan, balki stress bilan, shuningdek, og'ir jismoniy faoliyat bilan ham AOK qilinadi.

P450 sitoxromining induksiyasi mumkin salbiy oqibatlar, parchalar o'zaro sabab bo'lishi mumkin dorivor preparatlar o'z orangizda. To'g'ri, dorivor preparat va greyfurt sharbatidan foydalanish yon ta'sirga olib kelishi va kasallikning samaradorligini kamaytirishi mumkin.

Bir dori tomonidan sitoxromning induktsiyasi boshqa preparatning metabolizmiga ta'sir qilishi mumkin. Bir dumba sifatida, Avliyo Ioann ziravorini in'ektsiya qilish orqali qondagi preparat darajasini kamaytirish mumkin. Tse kasallar lageriga tushib qolishi mumkin.

Qobiliyatsizlik uchun cyP450 izoformlarining induktorlari va ingibitorlarini bilish kerak.

Afsuski, bu P450 sitoxromining turli xil izoformalarini hosil qilish uchun mas'ul bo'lgan va ularni poliformizm deb ataydigan genlarning genetik shikastlanishi va nuqsonlarining asosidir.

Biz Sparta antiaritmik dori sinovini o'tkazdik, o'sha paytda namunalarning bir qismi sinovdan o'tganligi ma'lum bo'ldi. yonma-yon, xuddi fotopsiya kabi, ko'zlardagi egizaklar, bosh byl turar joyning buzilishi. Ko'rinishidan, spartein ba'zi sinovlarda cyP2D6 nuqsoni orqali metabollanmagan.

Jigarda metabolitlarni oshirishning ikki yo'li ísnuyut.

1. Detoksifikatsiya jarayonlari buzilgan taqdirda gepatotoksik yuzlar gepatotoksiklikning rivojlanishiga olib keladi.
2. CytP450 ni ma'lum darajada reaktiv yoki potentsial toksik metabolitga aylantiradi.

Dumba yaxshi kichik paratsetamol bo'lishi mumkin. Dozaning haddan tashqari yuqori bo'lishi centrilobulyar nekroz va jigar etishmovchiligining rivojlanishiga olib kelishi mumkin.

P450 sitoxromining ahamiyatini ortiqcha baholab bo'lmaydi. Jigardagi ushbu fermentlar tizimining boshlanishi uning muhim detoksifikatsiya funktsiyasini yutadi. Zavdyaki tsomu barcha dorivor preparatlar, ular qabul qilinganda, muvaffaqiyatli metabollanadi va tanadan chiqariladi.

CytP450 oilasining oz miqdordagi fermentlari og'ir va ko'pincha tuzatib bo'lmaydigan oqibatlarga olib keladi.

Adabiyotlar roʻyxati:

1. Rays R.X., Gulyaeva L.F., Toksik ta'sirlarning biologik ta'siri: Ma'ruzalar kursi / Novosibirsk davlati. Universitet. Novosibirsk, 2003. - 208 p.
2. Taganovich A.D. Patologik biokimyo /Taganovich A.D., Oleckiy E.I., Kotovich I.L./Taganovich A.D. tomonidan tahrirlangan. - M .: Vidavnitstvo BINOM. 2013 yil - 448 b.: il.
3. Roeder M.W/ Sitokrom P450 fermentlari va genotipni davolovchi dori terapiyasi // Cur Mol. U erda. 2009 yil - 11-jild, N 1: P.1 632-40.

Sitokrom P450(CYP450) - ajoyib guruh begona organik birikmalar va dorilar almashinuvi uchun mas'ul bo'lgan fermentlar. P450 sitoxrom oilasining fermentlari dorivor preparatlar va boshqa endogen bioorganik nutqlarning oksidlovchi biotransformatsiyasiga ta'sir qiladi va shu tarzda funktsiyani detoksifikatsiya qiladi. Sitokromlar turli toifadagi dorilarning metabolizmida ishtirok etadi, masalan, antigistaminlar, retrovirus proteaz inhibitörleri, benzodiazepinlar, kaltsiy kanal blokerlari va boshqalar.

Sitokrom P450 - bu kislotalilikni ta'minlaydigan kovalent bog'langan gem (metaloprotein) bo'lgan oqsil majmuasi. Geme, o'z-o'zidan, protoporfirin IX kompleksi va zalning ikki valentli atomidir. 450 raqami gemning yangilanishi, CO bilan bog'lanishi 450 nm uzoq muddatli nafas olishda loy nurining maksimal miqdori deb hisoblanadi.

P-450 sitoxromi dorilar almashinuvida, gemoglobinni bilirubinga aylantirishda, steroidlar sintezida va boshqalarda ishtirok etadi. Barcha sitoxrom P-450 izoformalari CYP1, CYP2 va CYP3 oilalariga tegishli. Oilalar o'rtasida A, B, C, D, E pidrodinlari ko'rindi.Pidrodin izoformlari chegaralari seriya raqami bilan belgilanadi. Masalan, CYP2C19 - 19-chi sitoxrom subrodin "C", "2" oilasining nomi. Ushogo 250 ga yaqin turli xil turlari sitoxrom P-450, ulardan taxminan 50 tasi inson tanasida va ulardan faqat oltitasi (CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4) suyuqliklar almashinuviga kiritilishi mumkin.

P-450 sitoxromlarining faolligiga ko'plab omillar ta'sir qiladi - tovuq go'shti, alkogol, alkogol, genetika, oziq-ovqat, kasalliklar. Qi omillari P-450 fermentlari ishining individual xususiyatlarini shakllantirish uchun javobgardir va ma'lum bir bemorda dori vositalarining o'zaro ta'sirini ko'rsatadi.

Gastroenterologiya uchun P450 sitoxromining ahamiyati

Gastroenterologlarning P450 CYP2C19 va CYP3A4 sitoxromlarining metabolizmdagi rolining benzimidazolga o'xshash izoformlariga bo'lgan qiziqishini sezilarli darajada oshirish, ularga A02BC guruhining barcha dori vositalari "ingibitorlari, proton pompasi" kiradi. Klinik jihatdan, CYP2C19 geni turli xil IPPlarning terapevtik ta'sirining kattaligini aniqlash uchun muhim dunyoga ega bo'lgan bemorda polimorfizmda va bir xil genda o'zgarishi aniq.

CYP2C19 ni eng ko'p inhibe qiluvchi IPPlar orasida lansoprazol, eng kam omeprazol va esomeprazol mavjud. Rabeprazolning ta'siri yanada pastroq bo'lib, fermentativ bo'lmagan metabolizm jarayonida metabollanadigan tioeter tufayli CYP2C19 faolligini sezilarli darajada inhibe qiladi. CYP2C19 ning eng kichik oqimi pantoprazol bo'lishi mumkin. Pantoprazol in vitroda CYP3A4 ga eng yuqori inhibitiv ta'sir ko'rsatadi, omeprazol, esomeprazol va rabeprazol va lansoprazol (dunyoni o'zgartiruvchi ta'sirda). Ko'p dori-darmonlarga ega bo'lgan bemorlar uchun pantoprazol IPP bilan ko'proq bo'ladi ().

CYP3A4 faol ishtirokida metabolizm sodir bo'ladi va boshqalar.

Bir qator gastroenterologik preparatlar CYP3A4 sitoxromini inhibe qiladi va shu bilan birgalikda qabul qilinadigan dorilarning farmakokinetikasiga hissa qo'shadi.

Yuzlarning o'zaro ta'siri muammosi

Hozirgi klinik amaliyotda dori vositalarining kengroq kombinatsiyasi mavjud bo'lib, bu bemorda ko'plab kasal bemorlarning mavjudligi va monoterapiya samaradorligining yo'qligi bilan bog'liq. Kombinatsiyalangan terapiya bilan licksning o'zaro ta'siri mumkin. 65 yoshli bemorlarning taxminan 56% va 65 yoshli bemorlarning 73% bir necha marta yalaydi. Bemorlarning 6% da í̈xnoí̈ vếmoíí̂vĂí̈ gacha ishlab chiqarish uchun ikkita dori qabul qilish orqali. 5 (yoki 10) tayinlash o'zaro ta'sirlar chastotasini 50 (100)% gacha oshiradi.

Yuzlarning potentsial xavfli kombinatsiyasi jiddiy klinik muammodir. Ma'lumotlarga ko'ra, shifokorlarning 17-23 foizi dorilar kombinatsiyasini potentsial xavfli deb bilishadi. Faqat AQShda uzluksiz o'zaro bog'liqlik tufayli daryoda 48 000 bemor vafot etadi. kam sonli yuzlarni (shu jumladan) ro'yxatga olishdan ularning boshqa yuzlar bilan potentsial xavfli o'zaro ta'siri orqali, shu jumladan o'limga olib keldi.

Dori vositalarining o'zgaruvchan farmakokinetika yoki farmakodinamikasi bilan bog'liqligining asosiy mexanizmlari. Eng suttivimi, zgídno joriy voqealar, ê P-450 sitoxromlarining ishtiroki tufayli leykotsitlar metabolizmidagi farmakokinetik o'zgarishlar

Xavfli o'zaro bog'liqlik so'nggi paytlarda IPPning o'zaro bog'liqligini va kasalliklarni davolashda to'xtab qolganligini ko'rsatdi. ishemik kasallik yurak. Oshqozon-ichak traktining asoratlari xavfini kamaytirish uchun biz kasalmiz, shuning uchun biz klopidogrel bilan birgalikda atsetilsalitsil kislotasini olib tashlaymiz, IPPni buyuramiz. CYP2C19 ishtirokida klopidogrelning bioaktivlashuvining ta'siri, sitoxrom sitoxrom tomonidan metabolizatsiya qilinadigan PPIlarni qo'llash klopidogrelning faollashuvi va antiplatelet ta'sirini kamaytirishi mumkin. jarohati 2009 yilda, cermet-Suhenino Angiographer Truchan (SCAI) Buli hamkorlik konferentsiyasi Dani, Shi Svo, Shoko, Vikoristan Klopídogrel, TAY INPP PIDSIK RISIK VININFARKTU, INSTRITA, NESTILITY INTRODILENTERNTERNITYNTERNTERNITYNTERNTERNITYNTERNITYNTERNITYNTERNITYNTERNTERINTERNITYNTERNTERINTERINTERNITYNTERNTERINTERINTERINTERNTERINTERNITYNTERNTERINTERINTERNITYNTERNTERINTERNTERINTERNITYNTERNTERINTERNTERINTERNING. INTERNITY OF

Sitokrom CYP2C19

Sitokrom P450 izoformasi CYP2C19 (S-mefenithoin gidroksilaza) benzimidazol halqasida piridin halqasining 5-gidroksillanishi va 5"-demetillanish reaktsiyalarini katalizlaydi. inson organizmi CYP2C19 gepatotsitlarda topiladi.

CYP2C19 genidagi barcha turdagi mutatsiyalarni uch guruhga bo'lish mumkin:

1. Mutatsiyalarsiz (homozigotlar) IPP ning shvidki metabolizatorlarining hidi.
2. Tí, metabolizmning oraliq turi bo'lgan bitta allelda (heterozigotlarda) mutatsiyaga ega bo'lishi mumkin.
3. Ikkala allelda mutatsiyalar bo'lishi mumkin, IPP metabolizatorlarining hidi tez-tez uchraydi.

CYP2C19 genotiplarining kengligi, metabolizm turi va kislota bilan ifloslangan kasalliklarni davolashda IP ta'siri jadvalda keltirilgan:

Ham shved, ham oraliq metabolizatorlarning ko'pchiligi ichish davrida plazma IPP kontsentratsiyasida ikki baravar yuqori. 2C19 izoformini kodlovchi genning polimorfizmi bemorlarda IPP metabolizm tezligining o'zgarishini aniqlaydi. Nazorat ostida og'zaki nutq bilan aloqa o'tkazish tavsiya etiladi ().

• CYP2C19 активно метаболізує наступні ліки: трициклічні антидепресанти (амітриптилін, кломіпрамін, іміпрамін), антидепресант - селективний інгібітор зворотного захоплення серотоніну циталопрам, антидепресант - інгібітор МАО моклобемід, антиконвульсійні й анти антипресу ( , і ), протималярійний засіб прогуаніл, та індометацин, а також: warfarin, gliklazid, propranolol, siklofosfamid, nelfinavir, progesteron, teniposid, tetrahidrokannabinol, karisoprodol, vorikonazol va boshqalar.
• kuchli CYP2C19 inhibitörleri: moklobemid, fluvoksamin, xloramfenikol (levomisetin)
• o'ziga xos bo'lmagan CYP2C19 inhibitörleri: IPP omeprazol va lansoprazol, indometazin va felbamat, ketokonazol, modafinil, okskarbazepin, probenetsid, tiklopidin,
• CYP2C19 induktorlari: rifampitsin, artemisinin, karbamazepin, noretisteron, prednizon, st.

CYP3A4 sitoxromi

CYP3A4 fermenti sulfonik guruhning eruvchanligiga olib keladigan sulfoksidlanish reaktsiyasini katalizlaydi. CYP3A4 farmatsevtika uchun eng muhim sitoxromlardan biri bo'lib, uning ko'p qismi biotransformatsiyalanadi, ishlatiladi, ko'pincha oksidlangan dorilarning 60% ga yaqini. CYP3A4 faolligi juda o'zgaruvchan bo'lsa-da, genetik polimorfizmga moyil emas. CYP3A4 ning apikal membranalar va gepatotsitlarga tarqalishi lipoproteinlarning metabolizmini osonlashtiradi, bu esa nutqni tizimli qon oqimiga o'tkazadi, bu "birinchi o'tish effekti" kabi ko'rinadi.

CYP3A4 ning genetik nuqsoni teri osti ikkilamchi sindromining rivojlanishiga sabab bo'lishi mumkin. Q-T oralig'i oxirgi chora sifatida yurak aritmi rivojlanishini qabul qilganda ().

• CYP3A4 hujumga uchragan likenlarning metabolizmidagi asosiy ferment: immunosupressantlar (siklosporin, sirolimus, takrolimus), kimyoterapiya paytida yuzaga keladigan kontrendikatsiyalar (anastrozol, siklofosfamid, dosetaksel, erlotinib, tirfostin, etopodid, antifungal himoya(klotrimazol, metaketokonazol, itrakonazol), makrolidlar ( , eritromitsin), tritsiklichni antidepresanti (amitriptilin, klomiframin, imipramin), antidepresanti - selektivilni ingibitori zvorotnogo zahoplenfentannya serotonini (ko'p miqdorda zahoplenfentanyazol, serotonige (ko'p miqdorda) ), benzodiazepinlar (alprazolam, klonazepam, midazolam, flunitrazepam), gipolipidemik statinlar (atorvastatin, lovastatin, simvastatin), kaltsiy dimiv blokerlari

Sitokrom P450. Tuzilishi va funktsiyasi

1-bosqichdagi fermentlar orasida tizimni ko'p sonli ksenobiotiklarning katalitik faolligi nuqtai nazaridan P450 sitoxromi (P450 yoki CYP) egallaydi. P450 sitoxromining eng yuqori kontsentratsiyasi gepatotsitlarning (mikrosomalarning) endoplazmatik retikulumida joylashgan. Jigar mikrosomal sitoxromlari P450 begona ta'sirlarning intensivligi va chastotasida va asosiy omillar - ksenobiotiklarni zararsizlantirishda, shuningdek toksik va / yoki kanserogen metabolitlarni faollashtirishda eng muhim rol o'ynaydi. Sitokrom P450-zaxira monooksigenaza ko'p fermentli elektron tashish tizimidir. Barcha P450 sitoxromlari gemdan qasos oladigan oqsillardir. Oksidlangan po'lat (Fe3+) da tovush gemovalizo perebuvaê. Fe2+ ​​ga tushirilganda, P450 sitoxromi kislota yoki uglerod oksidi kabi ligandlarni bog'laydi. P450 s 3 sitoxromidan ilhomlangan kompleks maksimal 450 nm ga ega bo'lib, u uchun asos bo'ldi.

bu fermentlarning nomlari. P450 sitoxromi tomonidan katalizlanadigan asosiy reaktsiya monooksigenaza bo'lib, unda bir atom substrat (RH) bilan o'zaro ta'sir qilish natijasida kislotalanadi va oxirgisi H2O ga kamayadi. Reaksiya rahbari sifatida men NADPH taqdirini qabul qilaman:

RH (substrat) + O2 + NADPH + H + --> ROH (mahsulot) + H2O + NADP +

Sitokromning NADPH dan elektron olish mexanizmi P450 sitoxromining ichki lokalizatsiyasi sifatida joylashtirilgan. EPRda ksenobiotiklarning biotransformatsiyasida ishtirok etadigan gemoproteinlarning aksariyati chiqariladi, elektron flavoprotein orqali uzatiladi, bu NADPH-P450 reduktaza deb ataladi. Bitta reduktaza molekulasi elektronlarni oz sonli P450 molekulalariga etkazib berishi mumkin. Mitoxondriyalarda, steroid gormonlar biosintezida va D vitamini metabolizmida ishtirok etadigan itoxrom P450 degeneratsiyasida elektron 2 ta oqsil: ferrodoksin va ferrodoksin reduktaza yordamida tashiladi.

Shaklda. 1 sitoxrom P450 uchun katalitik tsiklning ko'rsatkichi. Tsiklning 1-qismi nordonni faollashtirishda ishtirok etadi, 2-qism oksidlangan substratda. Mikrosomal monooksigenaza tizimining sxemasi birinchi marta Estabruk va boshqalar tomonidan tasvirlangan. Sxema quyidagicha: birinchi bosqich substratning P450 oksidlangan shakli bilan o'zaro ta'siriga ta'sir qiladi. P450 ni substratlar bilan bog'lashda

heme qavatining past aylanishli lagerdan yuqori aylanishli lagerga o'tishi mavjud. Yana bir bosqich ferment-substrat kompleksi bilan bog'liq bo'lib, u NADPH-ga xos lansetdan kelgan birinchi elektron bilan joylashib, NADPH turlarini uzatadi.

flavoprotein I (NADPH-sitoxrom P450 reduktaza) iksir kompleksi rivojlanishining uchinchi bosqichi: sitoxrom P450-substrat-kysenning kiritilishi. To'rtinchi bosqich

kulol kompleksining boshqa elektron tomonidan tasdiqlanishi, kabi, kabi

vvazhayut, NADH-dan hosil bo'lgan elektron uzatishning NADH-ga xos nayzasidan kelib chiqadi.

sitoxrom b5 reduktazasi flavoprotein II va sitoxrom b5. Beshinchi bosqich hosil bo'lgan iksir kompleksining molekulyar o'zgarishini va gidroksillangan mahsulot va suvning parchalanishini o'z ichiga olgan bir qator jarayonlardan iborat. Ushbu bosqichda P450 sitoxromi oksidlangan shaklga aylanadi.

P450 sitoxromi quyidagi turdagi reaksiyalarni katalizlaydi: alifatik yoki aromatik uglerod atomining gidroksillanishi; osilgan bog'lanishning epoksidlanishi;

atom oksidlanishi (S, N, I) yoki N-gidroksillanish; oksidlangan guruhning o'tkazilishi;

efir aloqasini buzish; dehidrogenatsiya. Katalizatsiya qiluvchi faol reaksiyalar

sitokrom P450 rasmda keltirilgan. 2 va 3. Dekilka sinfidagi reaktivlar yaxshi

gidroksil lanceugning qolgan ko'miridir, ya'ni omega-gidroksid deb ataladi. Shunday qilib

Va bir qator pozitsiyalarda ichki gidroksid mavjud (pozitsiyalar -1, - 2).

Geksan kabi oddiy alkan bilan turli xil mahsulotlarning keng assortimentini ishlab chiqarish kerak. Tsiklik uglevodlar ham gidroksidga duchor bo'lishi muhimdir. Gidroksidning ko'pikdagi reaktsiyasida napivasetal eriydi, keyinchalik u spirt va aldegidga aylanadi. Alken P450 sitoxromi bilan oksidlanganda ikki atomli oksidlar eriydi. Ular o'zlarining barqarorligi haqida qayg'uradilar va juda reaktiv bo'lishi mumkin. Masalan, vinilxlorid metabolik yo'l bilan oksidga aylanadi, keyinchalik u DNKga bevosita ta'sir qiluvchi mutagen - xloroasetaldegidga aylanadi. Tsí doslydzhennya razpilyuvachah yilda panjara vínílkhlorid vínylhloridu olib. Sterolning vinil guruhi (vinilbenzol) o'zining kanserogen kuchi tufayli, shuningdek, yordamchi ferment epoksihidrolaza oksidini diolga aylantirish orqali yogoni neytrallaydi. Ale epoksihidrolazasi yordam bermaydi. Masalan, P450 sitoxromi in vivo jonli ravishda epoksidni Aflotoksin B1 ga sintez qiladi. Tsya yarim - yuqori reaktiv elektrofil, barqaror emas va DNK bilan oson hosil bo'lgan qo'shimcha. Undan oldin epoksid bilan eriydigan diol ham beqaror va yuqori reaktivdir. Aromatik spoluklarning sitoxrom P450 bilan oksidlanishi ham epoksi, ale fenolga tez hidlanadi. Benzolning gidroksillanishi natijasida fenolni tortib olish katexol yoki gidroxinonga o'tib, qayta gidroksillanishi mumkin. Shuni ta'kidlash kerakki, katexol va gidroxinon nordon bilan reaksiyaga kirishib, xinonlar va superoksidlar, shuningdek toksinlar bilan o'xshash reaktsiyalarni keltirib chiqarishi mumkin. 2,3,7,8-tetraxlordibenzendioksin (TCDD) kabi yarimparchalanish davri gidroksid va barqarorlikka etarlicha kuchli emas (inson tanasida relaps davri ko'proq).

Drapkina O.M.

i>Akademik Ivashkin V.T.: – Oksano Mixaylivno, “Sitoxrom P450 va dori vositalarining farmakokinetikasi” haqida o‘z fikringizcha gapirish imkoniga egasiz. Iltimos!

Professor Drapkina O.M.:- Bugungi kunda P450 sitoxromi va o'zaro ta'sir o'tkazish imkoniyatlari haqida gapirish kamroq tarqalgan. Va, asosan, men sizga hozir aytaman, proton pompasi inhibitörleri va klopidogrelning o'zaro ta'sirida ovqatlanish kerak. Ushbu mavzu bo'yicha ko'plab nashrlar. Zagalom baribir, hammasi oxirigacha aniq emas, lekin men ushbu muammo bo'yicha o'z nuqtai nazarimni taqdim etishga harakat qilaman.

Keyinchalik, biz tibbiy o'zaro bog'liqlik haqida gapirganda, biz orqada ayblashimiz mumkin yoki kerak, ehtimol, tayinlash. tibbiy shovqinlar- bir soatlik yoki ketma-ket to'xtash bilan bir yoki bir nechta dori vositalarining (LZ) farmakologik ta'sirini o'zgartirish qiymati.

Hayotda bo'lgani kabi, barcha o'zaro usullarni ajratish mumkin, shuning uchun bir xil tibbiy o'zaro modallik:

• sezgirlashtiruvchi harakat;
• qo'shimcha diya;
• o'sha daqiqalar, agar sumatsia dií̈ bo'lsa;
• ta'sir kuchi.

Tse hamma narsa sinergiya sinfini anglatadi, agar dori vositalarining bir vaqtning o'zida reaktsiyasi yoki antagonizm mavjud bo'lsa.

Klinik farmakokinetika bilan ham bog'liq bo'lgan dorilarning o'zaro ta'sirini ko'rishingiz mumkin:

– organizm o‘rtasidagi turli o‘zaro ta’sirlarni uzatuvchi farmatsevtika;

- farmakokinetika - dorivor nutqlarning farmakokinetik xususiyatlarini o'zgartirish maqsadi;

- farmakodinamik, agar buyurilgan dorilardan biri o'zgartirilsa.

Barcha tayyorgarlik, zastosovuê bizning bemor kabi, yakí mi siz bilan zastosovuêmo, bir va bir xil tarzda o'tadi. Barcha ikki bosqich.

I faza - oksidlanishning butun fazasi. Men bu erda katta rol o'ynaydi, lekin asosiy rolni sitoxrom P450 tizimi o'ynaydi.

I II bosqich, unda shuningdek, slaydda taqdim etilgan turli nutqlar bilan metilatsiya va konjugatsiya bilan tugaydigan bunday subfazalarning sepilishini ko'rish mumkin.

Aytish mumkinki, P450 sitoxromining tizimi - tizim allaqachon katlanmış, mikrosomal oksidlanish tizimi. Qanday qilib, yoki zavdyaki, bu tizim yashash va uzoq umr davom etmoqda, va bizning bemorlar uzoq umr ko'rish, dori kasalliklar detoksifikatsiya va metabolizm asosiy yo'l shards, va bundan tashqari, í̈x íz organizm, deb pragmatik hisoblanadi.

Tizim boshqa organlarda ifodalangan bo'lsa-da, asosiy lokalizatsiya jigar hisoblanadi. Va, yuqorida aytib o'tganimdek, asosiy vazifa - buklanadigan tizimni yaratish, to'lqinli nirkamni hidlash uchun nutqni kamroq zaharli va umumiyroq bo'lish ehtimoli ko'proq yaratishdir.

Men P450 sitoxromining qanday ishlashini qisqacha tasvirlashga harakat qilaman. Bu kuchli tizim. Bu polga qiyin, shuning uchun siz nordon atomini yirtib tashlashingiz mumkin, tobto. Taxminan 2 yoga ikkita elektronga bo'linib, bitta elektronni ksenobiotikga yoki yomon mo'ljallangan preparatga kiritish. Shunday qilib, bizda ê chirigan nutq yoki ksenobiotik, ê kissen O 2 va ê universal NADP + H + mavjud. H + ning o'qi qo'shimcha proton berilganligi uchun talab qilinadi. I sitoxrom P450 mi Bachimo tizimi orqali transformatsiya natijasida, bu reaksiya natijasida suv eriydi, NADP va ksenobiotiklar oksidlanishi, proton va elektron oksidlanadi. Bu ksenobiotik allaqachon rozchinnoy nutq bo'lib ko'rish mumkin.

Turli xil sitoxrom P450 izoformalaridan tashkil topgan bu katta oiladagi asosiy ish, shubhasiz, CYP3A4 ning asosiy ishi, deyarli 34%. Va endi, kattaroq dunyoda, men bu izoformaga qaramman, chunki u metabolizmning 8% va proton pompasi inhibitori uchun metabollanadi va u CYP2C19 ning qo'shimcha sitoxrom va yogo izoformasi uchun ham metabollanishi mumkin. Vin CYP2C19 ning qo'shimcha sitoxrom va yogo izoformlari uchun ham metabollanadi.

Ayniqsa, sharob jigar sitoxromlari havzasining atigi 1% ni tashkil etadi, oldingi slaydda ko'rsatilganidek, u dorilarning taxminan 8% ni metabolize qiladi. Ushbu xarakterli genetik polimorfizm va astarlarning metabolizmi uchun, asosan omeprazolda, ikki qadam oldinga, hid omeprazolga o'tishning kinetikasini ifodalaydi. Vivcheni ê ushbu slaydda taqdim etilgan boshqa substratlar bilan ishlaydi. Bizning klinikamiz uchun, shubhasiz, eng katta qiziqish warfarinning metabolizmidir, bunday bemorlarning aksariyati atriyal fibrilatsiya, propranolol va proton pompasi inhibitörleri bilan tobora ko'proq bo'lmoqda.

Bundan tashqari, vaziyatni taqlid qilish uchun madaniyatlararo o'zaro ta'sirning uchta mumkin bo'lgan sxemalarini aytishimiz mumkin.

Persha - agar yuzlar va boshqa yuzlar sitoxrom induktori sifatida (masalan, fenobarbital) tezlashtirilgan metabolizmga va qon plazmasida hayot soatining o'zgarishiga olib keladigan bo'lsa, bu slaydda birinchi bo'lib ko'rsatilganidek, tinch yuzlar o'qi.

Yana bir holat - odamlar sitoxrom inhibitori (masalan, ftorxinolonlar) bilan birga yashashi. Metabolizmni kuchaytirish va qon plazmasidagi "hayot" soatini oshirish uchun Tse.

Bu holat, agar ikkita dori CYP tizimining bir xil va bir xil izoformasida P450 sitoxromiga, 1-hujayraga va 2-hujayraga metabolizmga uchrasa va bu holda ikkala dorining metabolizmi kuchayadi. Men bugun katta dunyoda xuddi shu sxemani ko'rib chiqaman.

Men allaqachon aytdimki, P450 sitoxromi CYP2C19, yogo marker agenti - omeprazol, P450 sitoxrom tizimiga omeprazol qo'shilishi bilan yanada yaxshi ta'sir qiladi. Sharob inhibe qilinganga o'xshaydi, sharob metabolizmga uchraydi.

Ê rizni omeprazol. Biz o'ng qo'l bilan o'rash va chap qo'l bilan o'rashni bilamiz. Ammo bu to'g'ri, noma'lum nashrlardan qat'i nazar, retseptsiz qoldirilganlar haqida ozgina kuch va metabolizm biroz ko'proq bo'lishi mumkin. P450 sitoxromi va CYP2C19 izoformining o'zi, aksincha, omeprazolning metabolizmi o'ng va chap tomonli izomer bo'lib, biz esomeprazol deb nomlanishi uchun javobgardir.

Yuqorida aytganimdek, genetik polimorfizmlarning hissasi muhim. Aholining taxminan 3% ni tashkil qiladi. Buning sababi shundaki, qon plazmasida omeprazol kontsentratsiyasi oshadi va omeprazolning kontsentratsiyasi qanchalik yuqori bo'lsa, dorilar bilan o'zaro ta'sir qilish xavfi ko'proq bo'ladi, masalan, klopidogrel, u ham P450 sitoxrom tizimi tomonidan metabollanadi. CYP2C19 izoformasi.

Qolgan tadqiqotlar shuni ko'rsatdiki, o'tkir koronar sindromli odamning hayotiga ushbu sitoxromning faolligi ham ta'sir qilishi mumkin, hatto undan ham ko'proq. muhim prognoz Takroriy miokard infarktida stent trombozining yuqori xavfi sitoxrom P450 metabolizmi susaygan odamlarda kuzatilishi mumkin. Evropa poygasida mo'g'ullardagi bunday keng tarqalgan metabolizatorlardan taxminan 2% va uch baravar ko'p.

Klopidogrelning farmakokinetikasi endi ta'sirlanayotganligi sababli, nutq faol emasligini ham bilamiz va klopidogrel kabi faol klopidogrelga o'tish uchun klopidogrel CYP2C19 tizimi orqali CYP2C19 orqali jigar orqali o'tishi kerak. tizimi. Va keyinroq, biroz pastroq tezlikda, u trombotsitlardagi retseptorlarga, ATP induksiyasiga qaytarib bo'lmaydigan tarzda bog'lanishi mumkin.

Shunday qilib, klopidogrelning farmakodinamik o'zaro ta'siri, avvalroq slaydda ko'rsatilgandek, nafaqat sitoxromning bir xil izoformasi, balki dozalarda ham navantazhuetsya bilan bog'liq. Masalan, omeprazol yoki boshqa proton pompasi inhibitori dozasi qanchalik yuqori bo'lsa, klopidogrelning faol metabolitining dozasi qanchalik past bo'lsa, bu bemorlarda tromboz xavfi shunchalik yuqori bo'ladi.

Ovqatdan keyin: nima ishlaydi? Bemorlarda, masalan, klopidogrelni to'xtatmaslik mumkin. Shu bilan bir qatorda, klopidogrelni aspirin bilan almashtiring. Siz omeprazolni o'tkazib yuborishingiz yoki omeprazolni boshqa proton nasos inhibitörleri (IPP) bilan almashtirishingiz mumkin. Ishonchim komilki, birinchi ikki taomda, ayniqsa, birinchi taomda, biz salbiy ko'rinadi. Klopidogrelni almashtirish yoki to'xtatmaslik mumkin emas, chunki statistika ko'proq stentlarni o'rnatadiganlar haqida gapiradi, turli xil asoratlar bilan yurak kasalliklari ham boy. Shuning uchun, o'qi bir xil bo'lgan barcha ma'lumotlar - CURE tadqiqoti shuni ko'rsatdiki, ikki komponentli trombotsitlar terapiyasi (klopidogrel + aspirin) o'tkir miokard infarkti xavfini 31% ga kamaytiradi. Shunday qilib, yoki shunga o'xshash ma'lumotlar AKAPRda topilgan, agar u boshoqning o'zida ko'rsatilgan bo'lsa, klopidogrel aspirin kabi samarali bo'lgan.

Yana bir eslatma: IPP va aspirin o'rtasidagi o'zaro ta'sirning klinik ahamiyati nimada? Ko'rinishidan, 2011 yilda ish olib borildi, chunki u aspirin va proton pompasi ingibitorlari ham mumkin bo'lgan klinik o'zaro ta'sirlar ekanligini ko'rsatdi. I muddati O'tkir miokard infarkti bo'lgan 50 000 ga yaqin bemorlar, hatto IPPni qabul qilgan taqdirda ham, o'tkir miokard infarkti xavfini 46% ga oshirishini ko'rsatdi.

Men, nareshti, klopidogriv. Ayniqsa, AKAPR tekshiruvidan so'ng, klopidogrel ham samarali, ham xavfsiz ekanligi muhimdir. Ale navit tsya trohi ko'proq xavfsizlik, barchasi gastroduodenal tomirlarning rivojlanishi uchun xavfli bo'lganlar bilan bog'liq. Xavf ayniqsa klopidogrel va aspirinni birgalikda qo'llash bilan ortadi, 7 baravar yuqori. Men, aftidan, IPP, aqldan ozgan holda, bu erda ular yordam berishi mumkin.

Proton pompasi inhibitörlerinin profilaktik ko'rsatkichlarining haqiqiyligi ko'plab tadqiqotlarda ko'rib chiqilgan. Eksa ham statistika hisoblanadi. Ukol bo'lmagan yallig'lanishga qarshi dorilar ishtirokida IPP shilliq-ichak qon ketishida 37% ga kamayadi. Men mimo, scho va bemorlarda aspirinning past dozalari, yak, qo'pol ko'rinadigan, qoplangan proton nasos inhibitörleri, shuningdek, tretinum uchun o'rta o'nta qon ketish xavfini kamaytiradi.

Shu tarzda, biz bir vaqtning o'zida berilgan tavsiyalar, koronar arteriyalarga stent o'rnatilgan kasalliklar uchun IPP (omeprazol emas) bo'lganlar, 65 yoshdan oshgan klopidogrelni qabul qilishlari haqida gapirishdir. bula virazova kasalligi tarixi va yomonlashtiruvchi omil bo'lishi mumkin shlunkovo-ichak qon ketish xavfi Tse, vlasne, deb CRUSADE shkalasi, professor Zatijshchikov bugungi kunda qanday haqida gapirdi. Ko'plab meta-tahlillar o'tkazildi. Darhaqiqat, shu bilan birga, tavsiyalarda, shuningdek, shifokor asosida qaysi IPP ni tanlash, ale, prote, ushbu meta-tahlil slaydni ko'rsatib, IPP bo'lganlar haqida gapirish ko'rsatilgan. klopidogrel faolligini pasaytiradi va kichikroq bosqichda sitoxrom P2C19, CYP450, CYP rabeprazol va pantoprazolning kinetikasiga qo'shiladi.

Boy robotlarda ma'nolarning o'zaro modalligining ta'siri. Men ulardan bir shingil oldim. Birinchidan, klopidogrelni bir vaqtning o'zida lansoprazol bilan qo'llash dozasida 26 bemorni o'rganish klopidogrel kontsentratsiyasining 13% ga kamayganiga olib keldi.

Yana bir istiqbolli tadqiqot - o'tkir koronar sindromli kasalliklar (oltita allaqachon 300), angioplastikadan so'ng, pantoprazol bilan klopidogrel - klopidogrelning trombotsitlarga ta'sirida statistik jihatdan ishonchsiz o'zgarish.

Men, nareshti, retrospektiv kuzatuv, bemorlar - 16 000 dan ortiq, anjiyoplastikadan o'tkazilgan, IPP bilan klopidogrel - ham birlashgan so'nggi nuqtaga erishish xavfini oshirishni ko'rsatdi.

Keyingi to'lov sanasi - to'lash muddatini bajarish uchun Xo va hammualliflar, shuningdek, tadqiqotlarning retrospektiv kohortida o'tkir koronar sindromli bemorlar Ularning orqasida 3 roki bor edi. Klopidogrel 3 yil davomida cho'zilgan holda olib tashlandi. O'lim va takroriy kortikosteroidlarning ortishi kuzatildi, tobto. miyokard infarkti, bir guruh bemorlarda yak, IPP klopidogrel bilan birdaniga 25% ga qabul qilingan.

Kanadada ma'lumotlar ham tasdiqlashdan olib tashlandi. GCS dan 13 000 dan ortiq bemor. Klopidogrelni IPP (cebuv omeprazol) bilan bir vaqtda qabul qilish fonida o'limning 40% ga oshishi kuzatildi. Vinyatok kasal bo'lib qoldi, ular rabeprazol va pantoprazolni olib tashladilar, ular CYP2C19 ga kamroq qo'shdilar, shuningdek, H2-bloker shiralarida o'limning ko'payishi qayd etilmadi.

Bundan tashqari, trombotsitlar funktsiyasidagi o'zgarishlar, klopidogrelni aspirin bilan birga iste'mol qilgan shiralarda trombotsitlar funktsiyasi pasayganligini va keyin kombinatsiyaga omeprazol qo'shilganligini ko'rsatadigan tadqiqotlar mavjud. Shunday qilib, bu bemorlardan ular omeprazolni qabul qilishdi, 7-kungacha trombotsitlar reaktivligining sezilarli darajada oshishi qayd etildi. Shu tarzda, rabeprazol va pantoprazol bir xil dorilar, mening fikrimcha, teri osti antiplatelet terapiyasi bilan og'rigan bemorlarning aybi.

I, shuningdek, tasdiqlovchi sprat. Shararaning so'zlariga ko'ra, aslida bu hayrat uchun metafora sifatida qabul qilingan: antiplatelet quvvatiga rabeprazol bilan klopidogrel yoki ezoprazol bilan klopidogrel qo'shiladi. Ma'lum bo'lishicha, vazoreaktivlik o'zgargan yuzlab bemorlar, asosan, omeprazol bilan klopidogrel guruhida.

Men oldinga chiqaman, to'xtab qolaman. Ilgari tadqiqotchilar rabeprazolni klopidogrelning antiplatelet kuchiga hayratlanarli metafora sifatida qo'yishgan. Biz rabeprazolni pariet dori sifatida bilamiz, bu bizning klinik amaliyotimizda baholanadi. Trombotsitlar reaktivlik indeksini baholash. Men paydo bo'ldi, agar ular hayron bo'lishsa, ular guruhni platsebo bilan, guruhni omeprazol bilan va guruhni rabeprazol bilan solishtirishdi, bu esa o'zgarmaydi. o'zgarish statistik jihatdan ishonchsiz. Ammo, agar ular bemorlarni hayratda qoldirib, ularni klopidogrel bilan davolashga rozi bo'lishsa, rabeprazol guruhida trombotsitlar reaktivligi indeksining o'zgarish o'qi platsebo bilan deyarli bir xil ekanligi ma'lum bo'ldi. Va omeprazoldagi eksa bulo edi - 43,2%. Kichik ko'rsatkich (-47,3% va -43,2%), oqsil kichik, statistik jihatdan ishonchli xarakteristikasi, trombotsitlar reaktivligi indeksi o'zgarganligi omeprazol guruhidagilar haqida gapirdi.

Ushbu darajada, agar bemor bizga subvariant trombotsitlar terapiyasidan kelgan bo'lsa, unda biz steroid bo'lmagan yallig'lanishga qarshi dorilar va antiplatelet preparatlari xavfini baholashimiz kerak. Biz xavf omillari bo'lmasa, yuqori xavf, o'rtacha xavf va past xavfga ega bemorlarga bo'linadi. Otzhe, naivishchy rizik. Anamnezda murakkab, ko'plab xavf omillari. Pomírny rizik - 65 yoshdan oshgan ce vik, NPZZ ning yuqori dozasi.

Men, shubhasiz, ushbu tavsiyalarning barchasini umumlashtirib, men bunday sxemani targ'ib qilaman. Antiplatelet kasalliklarini qabul qilishda IPP, yana bir bor aytmoqchiman - rabeprazol, pariet, virusli asoratlar tarixi bo'lgan barcha bemorlarda qon ketishsiz, shilliq-ichak qon ketishi bilan og'rigan barcha bemorlarda, hozirgi vaqtda barcha bemorlarda. trombotsitozni olib tashlang, suprapnuum antiplatelet xavf omillaridan biri, masalan, VK, kortikosteroidning kuchayishi yoki gastroezofagial reflyuks kasalligini ko'rsatishi mumkin.

Bu nima - XXI asrning bemori? Asosan, biz haqli ravishda 65 yil davomida bemorlarni ko'rishimiz mumkin. Bemoringiz nima? Bunday bemorda amalda bloklanishi mumkin bo'lgan hamma narsa bloklanadi. Kaltsiy kanallari blokerlari va beta-blokerlar va renin-angiotensin-aldosteron tizimiga kiritilgan qurilmalar yordamida biz retseptorlarni blokladik. Aspirin va klopidogrel ham sikloksigenaza, ham trombotsitlar siklooksigenazalari bo'lib, ular ham bloklanadi. Agar ular ríven orlistat (oshqozon osti bezi lipaz inhibitörü) kamaytirish bo'lsa, ular zastosovuê tayyorgarlik bo'lsa, bog'da ko'proq bemorlar bo'lsa, Xudo saqlasin. Qo'shimcha rosuvastatin bilan GMC-CoA reduktaza ham bloklangan, metformin bloklangan. Buning uchun bizga 60 yoshdan oshgan 50 nafar bemor murojaat etsa, 5 dan ortiq dori qabul qiladi. Shubhasiz, bu erda tibbiy shovqin muqarrar. Avvalo, bu holatda, P450 sitoxrom robotiga jalb qilish uchun kamroq dunyo bo'lmaydigan tibbiy zasibni tanlash yaxshidir. Bunday holda, subvariant antiplatelet terapiyasi bo'lgan bemorda Scylla va Charybdis o'rtasida o'tish jarayonida yoki bir tomondan bitta trombotsit terapiyasini boshlash - va qon ketish, boshqa tomondan - koronar traktdagi o'zgarishlar, ehtimol, rabeprazol ( yordam berishi mumkin). Hurmat uchun!