Генетичні особливості цитохрому P450 Метаболізм ліків. P450 цитохроми Варіабельність дії цитохромів

Наше життя неможливо уявити без ліків. Варто захворіти голові або заколоти в боці-ми відразу хапаємося за наш улюблений цитрамон або дротаверин. Дуже рідко ми замислюємося про те, що відбувається в нашому організмі з препаратами, які надійшли всередину і яким безпечним чином ці ліки нейтралізуються і виводяться з організму, після того, як вони виконали свою основну функцію.

Як показали філогенетичні дослідження, цитохроми Р-450 з'явилися в живих організмах понад три мільярди років тому.

Дослідженнями структури та форми цитохромів займалися P. Williams, завдяки її роботі було розшифровано структуру ізоформи 2С5 цитохрому Р450 у кролика. У компанія «Astex» вона продовжила свою роботу з дослідження цитохромів, але вже людини. У 2001 році було розшифровано структуру цит 2С9 людини. А також компанія «Astex» представила інформацію про структуру цит 3А4, який метаболізує багато лікарських препаратів, що застосовуються повсюдно.

Отже, основним органом, який перетворює ліпофільні лікарські препарати на гідрофільний метаболіт, є печінка. Препарат потрапляє до гепатоциту шляхом активного чи пасивного транспорту, де під впливом ферментів-цитохрому Р450 він проходить ряд перетворень. . Процес метаболізму протікає у 2 фази. У першу фазу основну роль грає МСГ (цитохром Р450), лікарський препарат вступає в реакції окислення, гідроксилювання, гідролізу і відновлення. Всі ті ферменти, які відносяться до сімейства цитР450, є монооксигеназами, які як кофермент містять залізовмісний гем. Група гема переводить кисень на активну форму. Спочатку атом заліза Fe +, далі цитохром починає зв'язувати субстрат, розташований поряд з гемом. У свою чергу, тривалентне залізо відновлюється до двовалентного та приєднує молекулу кисню. Електрони з НАДФН Н+ переносяться, атом заліза окислюється, відновлений атом Fe відновлює зв'язаний кисень пероксид. Від проміжного продукту відщеплюється іон гідроксилу, утворюється молекула води та реакційний кисень. Атом кисню, ставши активним, атакує зв'язок С-Нсубстрату та утворюється гідроксигрупа. Коли продукт реакції звільняється, фермент повертається у свій вихідний стан. НАДН Н+ бере участь у реакції як відновник.

RH (субстрат) + О2 + НАДН Н + -> ROH (продукт) + Н2О + НАДФ +.

Мал. 1. Етапи гідроксилювання субстрату цитохромом Р450.

Як вже було згадано вище, цитохром Р450 бере участь у реакціях гідроксилювання аліфатичного або ароматичного атома вуглецю, перенесення окисленої групи, ізомеризації, N-гідроксілідегалогенування, епоксидування подвійного зв'язку, оксигенування гетероатомів (S-, N-), так і руйнування подвійно. Припустимо, як приклад можна навести гідроксилювання аніліну та його перетворення на n-амінофенол.

Цитохром Р450 є сімейством ізоформ. Певна ізоформа кодується окремим геном. На цей час у людини відомо 25 цитР450. Вони поширені у клітинах органів та тканин. Найбільша концентрація цитР450 виявляється у клітинах печінки-гепатоцитах. .

Деякі лікарські препарати здатні індукувати роботу цитохромів Р450, тим самим прискорюється детоксикація і метаболіти швидше виводяться з організму. Наприклад, до них відноситься фенолбарбітурат. Його тривале застосування як снодійне посилює метаболізм і поступово зменшується час сну.

Ці лікарські препарати активують транскрипцію генів цитохромів, їх виробляється більша кількість і вони краще утилізують метаболіти.

Крім того, на індукцію цитохромів Р450 впливають не лише лікарські препарати, а й стрес, а також певні фізичні дії.

Індукція цитохрому Р450 може мати і негативні наслідки, оскільки може бути причиною взаємодії лікарських препаратівміж собою. Припустимо, прийняття лікарського препарату та соку грейпфруту може спричинити побічну дію та знизити ефективність засобу.

Індукція цитохрому одним препаратом може впливати на метаболізм іншого препарату. Як приклад можна навести зниження рівня препарату в крові через вплив звіробою дірчастого. Це може суттєво погіршити стан хворого.

Для запобігання небажаним наслідкам необхідне знання індукторів та інгібіторів ізоформ цитР450.

На жаль, існують генетичні порушення та дефекти генів, які відповідають за вироблення різних ізоформ цитохрому Р450 і викликають їхній поліформізм.

Були проведені дослідження антиаритмічного лікарського засобу спартеїну, під час яких було виявлено, що частина випробовуваних виявляється побічна дія, такі як фотопсія, двоїння в очах, головний більта порушення акомодації. Виявляється, що спартеїн не піддавався метаболізму у деяких випробуваних через дефект цитР2D6.

Існують два шляхи знешкодження метаболітів у печінці.

1. Гепатотоксичні ліки при порушенні процесів детоксикації призводить до розвитку гепатотоксичності.
2. Нешкідливі засоби метаболізується цитР450 в реактивний або потенційно токсичний метаболіт.

Прикладом може бути відносно нешкідливий парацетамол. Занадто велика прийнята доза може послужити розвитком центролобулярних некрозів та печінкової недостатності.

Значення цитохрому Р450 неможливо переоцінити. Саме завдяки цій системі ферментів печінка виконує свою важливу функцію-детоксикаційну. Завдяки цьому всі ті лікарські препарати, які ми приймаємо, успішно метаболізуються та виводяться з організму.

Недолік ферментів сімейства цитР450 веде до тяжких та часто незворотних наслідків.

Список літератури:

1. Райс Р.Х., Гуляєва Л.Ф., Біологічні ефекти токсичних сполук: Курс лекцій / Новосибірський держ. Університет. Новосибірськ, 2003. - 208 с.
2. Таганович А.Д. Патологічна біохімія /Таганович А.Д., Олецький Е.І., Котович І.Л./Під загальною редакцією Тагановича А.Д. - М.: Видавництво БІНОМ. 2013 – 448с.:іл.
3. Roeder M.W/ Cytochrome P450 ензимів і genotype-керованих drug therapy// Cur Mol. Ther. 2009 - Vol.11, N 1: P.1 632-40.

Цитохром Р450(CYP450) - велика групаферментів, що відповідає за метаболізм чужорідних органічних сполук та лікарських препаратів. Ферменти сімейства цитохрому Р450 здійснюють окислювальну біотрансформацію лікарських препаратів та інших ендогенних біоорганічних речовин і, таким чином, виконують дезінтоксикаційну функцію. За участю цитохромів відбувається метаболізм багатьох класів лікарських засобів, таких як антигістамінні препарати, інгібітори ретровірусної протеази, бензодіазепіни, блокатори кальцієвих каналів та інші.

Цитохром Р450 є комплексом білка з ковалентно зв'язаним гемом (металопротеїном), що забезпечує приєднання кисню. Гем, у свою чергу, є комплексом протопорфірину IX та двовалентного атома заліза. Число 450 означає, що відновлений гем, пов'язаний з СО, відрізняється максимумом поглинання світла при довжині хвилі 450 нм.

Цитохроми Р-450 беруть участь у метаболізмі ліків, а й у перетворенні гемоглобіну на білірубін, синтезі стероїдів та інших. Всі ізоформи цитохрому Р-450 об'єднані сімейства CYP1, CYP2, CYP3. Усередині сімейств виділено підродини A, B, C, D, E. У межах підродин ізоформи позначені порядковим номером. Наприклад, CYP2C19 - найменування 19-го по порядку цитохрому підродини «С», сімейства «2». Усього існує близько 250 різних видівцитохрому Р-450, з них приблизно 50 - в організмі людини і лише шість з них (CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4) мають відношення до метаболізму ліків.

На активність цитохромів Р-450 впливає багато факторів - куріння, алкоголь, вік, генетика, харчування, хвороби. Ці фактори відповідають за формування індивідуальних особливостей роботи ферментів Р-450 та визначають ефекти лікарської взаємодії у конкретного пацієнта.

Важливість цитохромів Р450 для гастроентерології

Значно збільшений останнім часом інтерес гастроентерологів до ізоформ цитохрому Р450 CYP2C19 і CYP3A4 обумовлений їх роллю в метаболізмі похідних бензімідазолу, до яких відносяться всі лікарські препарати групи A02BC «Інгібітори протонового насоса» ( , і ). Клінічно суттєво, що ген CYP2C19 відрізняється поліморфністю і від цього гена у пацієнта значною мірою залежить величина терапевтичного ефекту різних ІПП.

Серед ІПП найбільшу інгібуючу дію щодо CYP2C19 виявляє лансопразол, меншою мірою омепразол та езомепразол. Ще нижче ефект рабепразолу, проте значне інгібуюча дія на активність CYP2C19 надає його тіоефір, що утворюється в ході неферментного метаболізму. Найменший вплив на CYP2C19 має пантопразол. Найбільше інгібуюча дія на CYP3A4 in vitro у пантопразолу, далі (у міру зменшення ефекту) омепразол, езомепразол та рабепразол та лансопразол. Для пацієнтів, які одержують кілька лікарських препаратів, з ІПП краще пантопразол ().

При активній участі CYP3A4 відбувається метаболізм, і багато інших ліків.

Цілий ряд гастроентерологічних препаратів інгібують цитохром CYP3A4, тим самим впливаючи на фармакокінетику ліків, що приймаються спільно.

Проблема взаємодії ліків

У сучасній клінічній практиці поширене комбіноване застосування ліків, що пов'язані з наявністю в пацієнта кількох захворювань чи недостатньою ефективністю монотерапії. При комбінованій терапії можлива взаємодія ліків. Більше одного ліки приймає приблизно 56% пацієнтів віком до 65 років та 73% пацієнтів віком від 65 років. Прийом двох ліків призводить до їхньої взаємодії у 6% пацієнтів. Призначення 5 (або 10) ліків підвищує частоту взаємодій до 50 (100) %.

Потенційно небезпечні комбінації ліків є серйозною клінічною проблемою. Є дані, що з 17 до 23 % призначуваних лікарями комбінацій ліків є потенційно небезпечними. Тільки в США через непередбачену взаємодію ліків помирає 48 тисяч хворих на рік. зняло з реєстрації кілька ліків (у тому числі) через їх потенційно небезпечні взаємодії з іншими ліками, що призводили, у тому числі і до смертей.

Основні механізми взаємодій ліків пов'язані зі зміною їхньої фармакокінетики або фармакодинаміки. Найбільш суттєвими, згідно сучасним уявленням, є зміни фармакокінетики при метаболізмі ліків за участю цитохромів Р-450

Прикладом небезпечної взаємодії є нещодавно виявлена ​​взаємодія ІПП і широко застосовуваного при лікуванні хворих ішемічну хворобусерця. Для зменшення ризику гастроінтестинальних ускладнень хворим, які отримують ацетилсаліцилову кислоту в комбінації з клопідогрелом, призначають ІПП. Оскільки біоактивація клопідогрелу відбувається за участю CYP2C19, прийом ІПП, що метаболізуються цим цитохромом, може знизити активацію та антиагрегантний ефект клопідогрелу. У травні 2009 року на конференції Товариства серцево-судинної ангіографії та втручань (SCAI) були представлені дані, що свідчать, що одночасне використання клопідогрелу та ІПП значно підвищує ризик виникнення інфаркту міокарда, інсульту, нестабільної стенокардії, необхідності повторних коронарних втручань.

Цитохром CYP2C19

Ізоформа цитохрому Р450 CYP2C19 (S-мефенітоїн гідроксилаза) каталізує реакції 5-гідроксилювання піридинового кільця і ​​5"-деметилювання в бензимидазольному кільці. людському організмі CYP2C19 знаходиться в гепатоцитах.

Всі типи мутацій гена CYP2C19 можуть бути поділені на три групи:

1. Без мутацій (гомозиготи) вони ж швидкі метаболайзери ІПП.
2. Ті, що мають мутацію в одній алелі (гетерозиготи), проміжний тип метаболізму.
3. Мають мутації в обох алелях, вони повільні метаболайзери ІПП.

Поширеність генотипів CYP2C19, тип метаболізму та ефект ІПП при лікуванні кислотозалежних захворювань дано в таблиці:

Повільні метаболізатори від швидких та проміжних відрізняються двократно вищими концентрацією ІПП у плазмі крові та періодом напіввиведення. Поліморфізм гена, що кодує ізоформу 2С19, визначає різну швидкість метаболізму ІПП у пацієнтів. У зв'язку з вищесказаним підбір ІПП рекомендується проводити під контролем ().

• CYP2C19 активно метаболізує наступні ліки: трициклічні антидепресанти (амітриптилін, кломіпрамін, іміпрамін), антидепресант - селективний інгібітор зворотного захоплення серотоніну циталопрам, антидепресант - інгібітор МАО моклобемід, антиконвульсійні й анти антипресу ( , і ), протималярійний засіб прогуаніл, та індометацин, а також: варфарин, гліклазид, пропранолол, циклофосфамід, нелфінавір, прогестерон, теніпозид, тетрагідроканнабінол, каризопродол, вориконазол та інші
• сильні інгібітори CYP2C19: моклобемід, флувоксамін, хлорамфенікол (левоміцетин)
• неспецифічні інгібітори CYP2C19: ІПП омепразол та лансопразол, індометацин, а також фелбамат, кетоконазол, модафініл, окскарбазепін, пробенецид, тиклопідин,
• індуктори CYP2C19: рифампіцин, артемізінін, карбамазепін, норетистерон, преднізон, звіробій.

Цитохром CYP3A4

Фермент CYP3A4 каталізує реакцію сульфоксидування, що веде до утворення сульфогрупи. CYP3A4 є одним з найважливіших для фармацевтики цитохромів, оскільки ним біотрансформується, принаймні, частково, близько 60% препаратів, що окислюються. Хоча активність CYP3А4 широко варіює, він не схильний до генетичного поліморфізму. Розташування CYP3А4 на апікальних мембранах і гепатоцитах полегшує виконання ним метаболізм ліків, що передує потраплянню речовини в системний кровотік, що відомо як «ефект першого проходження».

Генетичний дефект CYP3A4 може бути причиною розвитку подовженого вторинного синдрому інтервалу Q-Tпри прийомі та, як наслідок, розвитку серцевої артимії ().

• CYP3A4 є основним ферментом при метаболізмі наступних ліків: імунодепресанти (циклоспорин, сиролімус, такролімус), засоби, що застосовуються при хіміотерапії (анастрозол, циклофосфамід, доцетаксел, ерлотиніб, тирфостин, етопозид, іфосфамід, паклітак, паклітак , протигрибкові засоби(клотримазол, кетоконазол, ітраконазол), макроліди ( , еритроміцин), трициклічні антидепресанти (амітриптилін, кломіпрамін, іміпрамін), антидепресанти - селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну (циталопрам, есциталопрам, серпралін, сертралін) опіоїдні анальгетики (альфентаніл, кодеїн, метадон, фентаніл), бензодіазепіни (алпразолам, клоназепам, мідазолам, флунітразепам), гіполіпідемічні статини (аторвастатин, ловастатин, симвастатин), блокатори кальцієвих димів

Цитохром Р450. Структура та функція

Серед ферментів 1-ї фази чільне місце займає система цитохрому Р450 (P450 або CYP) з точки зору каталітичної активності щодо величезної кількості ксенобіотиків. Найбільша концентрація цитохрому Р450 виявляється у ендоплазматичному ретикулумі гепатоцитів (мікросомах). Печінкові мікросомальні цитохроми Р450 відіграють найважливішу роль у визначенні інтенсивності та часу дії чужорідних сполук та ключову - у детоксикації ксенобіотиків, а також в активації їх до токсичних та/або канцерогенних метаболітів. Цитохром Р450-залежні монооксигенази - мультиферментна електрон-транспортна система. Всі цитохроми Р450 - білки, що містять гему. Зазвичай гемове залізо перебуває у окисленому стані (Fe3+). Відновлюючись до Fe2+, цитохром Р450 здатний зв'язувати ліганди, такі як кисень або монооксид вуглецю. Комплекс відновленого цитохрому Р450 з З має максимум поглинання 450 nм, що і стало підставою для

назви цих ферментів. Основна реакція, яку каталізують цитохроми Р450 – монооксигеназна, в якій один атом кисню взаємодіє із субстратом (RH), а інший відновлюється до Н2О. Як відновник у реакції бере участь НАДФН:

RH (субстрат) + О2 + НАДФH + H + --> ROH (продукт) + Н2О + НАДФ +

Механізм, завдяки якому цитохром одержує електрон від НАДФH, залежить від внутрішньоклітинної локалізації цитохрому Р450. В ЕПР, де розташована більшість гемопротеїдів, що беруть участь у біотрансформації ксенобіотиків, електрон передається через флавопротеїн, що називається НАДФН-Р450 редуктазу. Одна молекула редуктази може доставляти електрони кілька різних молекул Р450. У мітохондріях, де розташовані ітохроми Р450, що беруть участь у біосинтезі стероїдних гормонів та метаболізмі вітаміну D, електрон переноситься за допомогою 2-х білків: ферродоксину або ферродоксин-редуктази.

На рис. 1 показаний каталітичний цикл цитохрому Р450. 1-а частина циклу полягає в активації кисню, 2-а – в окисненні субстрату. Схема дії мікросомальної монооксигеназної системи вперше була описана Естабруком з співавт., В даний час вона підтверджена багатьма дослідниками. Ця схема така: перша стадія полягає у взаємодії субстрату з окисленою формою Р450. При зв'язуванні Р450 із субстратами

відбувається перехід гемового заліза з низькоспінового у високоспиновий стан. Друга стадія полягає у відновленні фермент-субстратного комплексу, що утворився, першим електроном, який надходить з НАДФН-специфічного ланцюга переносу від НАДФН через

флавопротеїд I (НАДФН-цитохром Р450 редуктазу) Третя стадія полягає у освіті потрійного комплексу: відновлений цитохрому Р450-субстрат-кисень. Четверта стадія

являє собою відновлення потрійного комплексу другим електроном, який, як

вважають, надходить з НАДН-специфічного ланцюга перенесення електронів, що складається з НАДН-

цитохром b5 редуктази або флавопротеїду II та цитохрому b5. П'ята стадія складається з кількох процесів, що включають внутрішньомолекулярні перетворення відновленого потрійного комплексу та його розпад з утворенням гідроксильованого продукту та води. На цій стадії цитохром Р450 перетворюється на вихідну окислену форму.

Цитохроми Р450 каталізують такі типи реакцій: гідроксилювання аліфатичного або ароматичного атома вуглецю; епоксидування подвійного зв'язку;

окислення атома (S, N, I) або N-гідроксилювання; перенесення окисленої групи;

руйнування ефірного зв'язку; дегідрогеніювання. Деякі реакції, що каталізуються

цитохромом Р450 представлені на рис. 2 та 3. Декілька класів реагентів добре

гідроксилюється останній вуглець у ланцюгу, так зване омега-гідроксилування. Так

А буває внутрішнє гідроксилювання на кількох позиціях (позиції -1,- 2).

Це призводить до багатьох різних варіантів продуктів навіть з таким простим алканом, як гексан. Зауважимо, що циклічні вуглеводні теж піддаються гідроксилювання. У реакції гідроксилювання спочатку утворюється напівацеталь, який потім перетворюється на спирт та альдегід. При окисненні алкенів цитохромом Р450 утворюються двоатомні окиси. Вони відрізняються за своєю стабільністю та можуть бути високо реакційними. Наприклад, вінілхлорид метаболічно переходить в окис, який потім перетворюється на хлорацетальдегід – мутаген, що діє безпосередньо на ДНК. Ці дослідження призвели до заборони використання вінілхлориду в розпилювачах. Вінільна група стерину (вінілбензол) відома своїми канцерогенними властивостями, але організм людини здатний нейтралізувати його, переводячи окис за допомогою ферменту епоксигідролази в діол. Але епоксигідролаза допомагає не завжди. Наприклад, цитохром Р450 синтезує епоксид Афлотоксину В1 in vivо. Ця сполука – високо реакційний електрофіл, не стабільний і швидко формує аддукт з ДНК. До того ж діол, що утворюється з епоксиду, також нестабільний і високо реакційноздатний. Окислення ароматичних сполук цитохромом Р450 також дає епоксиди, але вони швидко переходять у фенол. В результаті гідроксилювання бензолу отриманий фенол може знову гідроксилюватися, переходячи в катехол або гідрохінон. Зауважимо, що катехол та гідрохінон можуть реагувати з киснем, пригнічуючи аналогічні реакції з хінонами та супероксидами, які є токсинами. Така відома сполука як 2,3,7,8-тетрахлордибензолдіоксин (ТХДД) не схильна до гідроксилювання та стійкості (період напіврозпаду в організмі людини – рік і більше).

Драпкіна О.М.

i>Академік Івашкін В.Т.: – Оксано Михайлівно, у Вас є можливість виступити зі своїм повідомленням «Цитохром Р450 та фармакокінетика лікарських засобів». Будь ласка!

Професор Драпкіна О.М.:– Мені сьогодні випало говорити про цитохром Р450 і про міжлікарські можливі взаємодії. І, в основному, я, відразу скажу, стосуватися питання взаємодії інгібіторів протонної помпи та клопідогрелю. Багато публікацій на цю тему. Загалом все одно не до кінця все ясно, але я спробую представити свою точку зору на цю проблему.

Отже, якщо ми говоримо про лікарські взаємодії, то ми можемо або повинні спочатку, мабуть, дати визначення, що лікарські взаємодії- це зміна фармакологічного ефекту одного або декількох лікарських засобів (ЛЗ) при одночасному або послідовному їх застосуванні.

І як взагалі у житті всі взаємодії можна розділити, так само і лікарські взаємодії, на:

• сенситизуючу дію;
• адитивна дія;
• ті моменти, коли відбувається сумація дії;
• та потенціювання ефектів.

Це все стосується класу синергізму, коли відбувається співдружня реакція лікарських засобів, або антагонізм.

Види лікарських взаємодій також поділяються згідно з клінічною фармакокінетикою на:

– фармацевтичні, що передбачає різні взаємодії поза організмом;

– фармакокінетичні – це зміна фармакокінетичних характеристик лікарських речовин;

– фармакодинамічні, коли відбувається зміна одного із застосовуваних препаратів.

Всі препарати, які застосовує наш пацієнт, які ми з вами застосовуємо, проходять один і той самий шлях. Це дві фази.

I фаза – це фаза окиснення. І саме тут велику роль, або основну роль, бере на себе система цитохрому Р450.

І II фаза, в якій також можна виділити кілька таких підфаз, що закінчуються метилюванням і кон'югацією з різними речовинами, представленими на слайді.

Слід сказати, що система цитохрому Р450 – це система дуже складно влаштована, це система мікросомального окиснення. Якщо, або завдяки, цій системі ми продовжуємо жити і живемо довго, і прагнемо до того, щоб наші пацієнти жили довго, оскільки основний шлях детоксикації та метаболізму лікарських засобів, і, крім того, це основний шлях та основна можливість зробити речовини розчинними та вивести їх із організму.

Основна локалізація – печінка, хоча ця система представлена ​​деяких інших органах. І, як я вже сказала, основне завдання - це зробити складні системи, зробити речовини менш токсичними і краще розчинними для того, щоб вони вивелися нирками.

Я спробую коротко проілюструвати, як працює цитохром Р450. Це сильна система. Вона настільки потужна, що може розірвати атом кисню, тобто. О 2 розділити його на два електрони, і один електрон вставити в ксенобіотик, або в препарат, який погано розчинний. Так от, у нас є погано розчинна речовина, або ксенобіотик, є кисень О 2 і є універсальний відновник НАДФ + Н + . Ось цей Н+ потрібний теж для того, щоб було дано додатковий протон. І в результаті трансформації через систему цитохрому Р450 ми бачимо, що в результаті цієї реакції утворюється вода, окислений відновник НАДФ і ксенобіотик, в якій вбудований протон і електрон кисню. Цей ксенобіотик вже може виводитися, будучи розчинною речовиною.

Основну роботу в цьому великому сімействі, що складається з різних ізоформ цитохрому Р450, звичайно, основна робота посідає CYP3А4, це практично 34%. Але я сьогодні більшою мірою зупинюся на тій ізоформі, яка відповідає за 8% метаболізму та інгібітора протонної помпи, здебільшого теж метаболізується також за допомогою цитохрому та його ізоформи CYP2С19. Він також метаболізується за допомогою цитохрому та його ізоформи CYP2C19.

Його особливості такі, що він становить трохи, лише близько 1% від пулу цитохромів печінки, при цьому, як було показано в попередньому слайді, він метаболізує близько 8% лікарських препаратів. Для нього характерний генетичний поліморфізм і його метаболізм вивчений, в основному, на омепразолі, тому два наступні слайди, вони будуть представляти кінетику та перетворення омепразолу. Вивчені є роботи з іншими субстратами, представленими на даному слайді. Але для нашої клініки, звичайно, найбільший інтерес представляє метаболізм варфарину, оскільки таких пацієнтів стає все більше з фібриляцією передсердь, пропранололу та інгібіторів протонної помпи.

Отже, ми можемо сказати, чи змоделювати ситуацію, що є три можливі схеми міжлікарських взаємодій.

Перша – коли ліки та другі ліки, які є індуктором цитохрому (наприклад, фенобарбітал) призводять до прискорення метаболізму та зменшення часу життя в плазмі крові ось тих ліків, які зображені першими на даному слайді.

Друга ситуація – коли до ліків чи з ліками разом вживає людина інгібітор цитохрому (наприклад, фторхінолони). Це призводить до уповільнення метаболізму та збільшення часу «життя» у плазмі крові.

Існує і така ситуація, коли два ліки метаболізуються в одній і тій же ізоформі системи CYP цитохрому Р450, ліки 1 і ліки 2, і в такому випадку відбувається уповільнення метаболізму обох ліків. Ось саме таку схему сьогодні більшою мірою я розгляну.

Я вже сказала, що цитохром Р450 CYP2C19, його маркерний агент – омепразол, тому дуже добре вивчено вплив омепразолу на систему цитохрому Р450. Відомо, що він інгібує, що він індукує та метаболізується.

Є різні омепразоли. Ми знаємо правообертаючі та лівообертаючі. Але насправді, незважаючи на безліч публікацій про те, що лівообертаючі ізомери мають дещо інші властивості і дещо інший метаболізм. Цитохром Р450, а саме ізоформа CYP2C19 винна і в тому, і в іншому випадку метаболізму омепразолу – і правообертального, і лівообертаючого ізомеру, який ми знаємо під назвою езомепразол.

Як я вже сказала, внесок генетичних поліморфізмів є важливим. Це приблизно 3% населення. Це призводить до того, що концентрація омепразолу збільшується в плазмі крові, і, чим більша концентрація омепразолу, тим більший ризик лікарських взаємодій, наприклад, з клопідогрелем, який також метаболізується системою цитохрому Р450 саме ізоформою CYP2C19.

Останні дослідження довели, що життя людини з гострим коронарним синдромом також може залежати від активності цього цитохрому, тому більше важкий прогнозта більш високий ризик тромбозу стенту повторних інфарктів міокарда мають люди зі зниженим метаболізмом цитохрому Р450. У європеоїдній расі це приблизно 2% і трохи більше таких повільних метаболізаторів у монголоїдів.

Якщо тепер торкнутися фармакокінетики клопідогрелу, то теж ми знаємо, що це неактивна речовина, і для того, щоб перетворитися на активне тіольне похідне клопідогрелу, необхідно клопідогрелу до цієї неактивної речовини пройти шлях через печінку, через систему CYP2C19, перетворюючись на -оксо-клопідогрел. І вже потім це тіольне похідне може незворотно зв'язуватися з рецепторами на тромбоцитах, АТФ індукованими.

Таким чином, виходить, що фармакодинамічна взаємодія клопідогрелю, яка була проілюстрована кілька слайдів раніше, залежить не тільки від того, що навантажується та сама ізоформа цитохрому, але і від дози. Чим більша, наприклад, доза омепразолу або іншого інгібітора протонної помпи, тим менша доза активного метаболіту клопідогрелю, відповідно, тим більший ризик розвитку тромбозів у цих пацієнтів.

Постає питання: що робити? Можна не застосовувати клопідогрел, наприклад, у пацієнтів. Або варто замінити клопідогрел аспірином. Можна не застосовувати омепразол або замінити омепразол іншими інгібіторами протонної помпи (ІПП). Мені здається, на перші два питання, особливо на перше питання, ми відповімо негативно. Замінити або не застосовувати клопідогрел неможливо, тому що статистика говорить про те, що стентів встановлюється все більше, ішемічних хвороб серця з різними ускладненнями також багато. Тому всі дані, ось одне з досліджень – дослідження CURE, показало, що застосування двокомпонентної тромбоцитарної терапії (клопідогрел + аспірин) знижує ризик розвитку гострого інфаркту міокарда на 31%. Такі ж, або схожі дані були в дослідженні АКАПРІ, коли було показано на самому початку, що клопідогрел настільки ж ефективний, як і аспірин.

Друге питання: чи можлива клінічно значуща взаємодія між ІПП та аспірином? Виявляється, у 2011 році вийшла робота, яка показала, що і між аспірином, і між інгібіторами протонної помпи також можливі клінічні взаємодії. І це дослідженняпродемонструвало, що близько 50 000 пацієнтів із гострим інфарктом міокарда, якщо вони приймали ІПП, ризик гострого інфаркту міокарда зростав на 46%.

І, нарешті, клопідогрів. Вважається, особливо після дослідження АКАПРІ, що клопідогрель стільки ж ефективний і ніби безпечніший. Але навіть ця трохи більша безпека все одно асоціюється в те, що є ризик розвитку гастродуоденальних виразок. Ризик особливо зростає при комбінованому прийомі клопідогрелю та аспірину, в 7 разів він вищий. І, відповідно, ІПП, безумовно, тут можуть допомогти.

Доцільність профілактичного призначення інгібіторів протонної помпи доведена у багатьох дослідженнях. Ось також статистика. ІПП на фоні застосування нестероїдних протизапальних препаратів знижує на 37% шлунково-кишкові кровотечі. І ми бачимо, що й низькі дози аспірину у пацієнтів, які ми, грубо кажучи, прикривали інгібіторами протонної помпи, також знижують ризик кровотеч у середньому десь на третину.

Таким чином, рекомендації, які нам зараз даються, говорять про те, що ІПП (не омепразол) показані хворим із встановленими стентами в коронарні артерії, які отримують клопідогрель, старше 65 років, у яких в анамнезі була виразкова хвороба і які мають інші фактори підвищеного ризику шлунково-кишкових кровотеч Це, власне, та шкала CRUSADE, про яку сьогодні говорив професор Затійщиков. Було проведено багато мета-аналізів. І насправді зараз у рекомендаціях теж це віддано на бажання лікаря, який ІПП вибрати, але, проте, наведені на даному слайді мета-аналізи говорять про те, що все-таки ІПП знижують активність клопідогрелю і в меншій ступеня впливають на кінетику цитохрому Р450 CYP2C19, саме рабепразол та пантопразол.

Ефект взаємодії відзначений у багатьох роботах. Я зібрала кілька із них. Перше – дослідження на 26 пацієнтах спочатку це було, клопідогрел у дозі навантаження разом з лансопразолом, призводило до того, що концентрація клопідогрелю знижувалася на 13%.

Інше перспективне дослідження – хворі (їх уже 300) із гострим коронарним синдромом, після ангіопластики, клопідогрел з пантопразолом – статистично недостовірне зменшення ефекту клопідогрілу на тромбоцити.

І, нарешті, ретроспективне дослідження, пацієнтів – понад 16 000, які перенесли ангіопластику, клопідогрел з ІПП – також показало підвищення ризику досягнення комбінованої кінцевої точки.

Наступне дослідження – досить відоме дослідження Ho і співавторів, теж ретроспективне когортне дослідження, пацієнти із гострим коронарним синдромом За ними стежили 3 роки. Протягом 3-х років вони отримували клопідогрел. Було відзначено підвищення смертності та повторні ГКС, тобто. інфаркти міокарда, у групі пацієнтів, які отримували ІПП разом із клопідогрелем, на 25%.

У Канаді ці дані також отримали підтвердження. Більше 13 000 пацієнтів із ГКС. Підвищення смертності відзначалося на фоні застосування клопідогрелю спільно з ІПП (це був омепразол) на 40%. Виняток склали хворі, які отримували рабепразол і пантопразол, які меншою мірою впливали на CYP2C19, а також на тлі Н2-блокаторів теж не було відзначено підвищення смертності.

Крім того, були роботи, які показували зміни функції тромбоцитів, пригнічення функції тромбоцитів на тлі застосування клопідогрелю разом з аспірином і потім до цієї комбінації додавався омепразол. Так от у цих пацієнтів, які отримували омепразол, до 7-го дня відзначали значне підвищення реактивності тромбоцитів. Таким чином, рабепразол та пантопразол – це ті препарати, на мій погляд, які повинні застосовуватись пацієнтами з подвійною антитромбоцитарною терапією.

І також кілька підтверджень. Дослідження Sharara, яке вирішило поставити за мету подивитися: клопідогрель з рабепразолом або клопідогрель з езопразолом впливає на антиагрегантні властивості. Виявилося, що відсоток пацієнтів, у яких змінювалася вазореактивність, був більшим саме у групі клопідогрелю з омепразолом.

І наступне дослідження, останнє, на якому я зупинюся. Дослідники поставили за мету подивитися вплив рабепразолу на антиагрегантні властивості клопідогрелю. Ми знаємо рабепразол, як препарат парієт, що оцінюється у нашій клінічній практиці. Оцінювався індекс реактивності тромбоцитів. І виявилося, коли подивилися, порівняли групу з плацебо, групу з омепразолом і групу з рабепразолом, що змін немає, тобто. зміни статистично недостовірні. Однак коли подивилися і оцінили пацієнтів, які добре відповіли на терапію клопідогрелем, виявилося, що в групі рабепразолу ось ця зміна індексу реактивності тромбоцитів була практично такою ж, як у плацебо. А ось в омепразолі це було – 43,2%. Маленька цифра (-47,3% і -43,2%), проте вона мала статистично достовірну характеристику, що говорило про те, що в групі омепразолу дійсно індекс реактивності тромбоцитів змінено.

Таким чином, якщо до нас надходить пацієнт із подвійною тромбоцитарною терапією, то насамперед слід оцінити ризик дії нестероїдних протизапальних засобів та антитромбоцитарних препаратів. Ми їх ділимо на пацієнтів високого ризику, помірного ризику та низького ризику, коли немає факторів ризику. Отже, найвищий ризик. Ускладнена виразка в анамнезі, множинні фактори ризику. Помірний ризик – це вік старше 65 років, висока доза НПЗЗ.

І, відповідно, резюмуючи всі ці рекомендації, я пропоную таку схему. ІПП при прийомі антитромбоцитарних засобів, ще раз хочу сказати - рабепразол, парієт, призначати варто всім хворим з анамнезом виразкових ускладнень, без кровотечі, особам з анамнезом шлунково-кишкової кровотечі, всім тим, хто в даний момент отримує подвійну антитромбоцитарну терапію, супутню і має один із факторів ризику, наприклад, вік, лікування кортикостероїдів або мають прояви гастроезофагіальної рефлюксної хвороби.

Що таке – пацієнт XXI сторіччя? В основному ми маємо справу з пацієнтами віком від 65 років. І ось що являє собою цей пацієнт? У цього пацієнта заблоковано практично все, що можна заблокувати. За допомогою блокаторів кальцієвих каналів і бета-блокаторів і засобів, що впливають на ренін-ангіотензин-альдостеронову систему, ми заблокували відповідні рецептори. Аспірин та клопідогрел – це циклооксигеназа та тромбоцити, теж заблоковані. Не дай Боже, якщо ці пацієнти ще огрядні, і не дай Боже, якщо він застосовує препарати, які знижують рівень орлістату (інгібітор панкреатичної ліпази). ГМК-КоА-редуктазу за допомогою розувастатину теж заблоковано, метформіном заблоковано. Тому понад 50 пацієнтів, які приходять до нас старше 60 років, приймають понад 5 препаратів. Відповідно, лікарські взаємодії тут неминучі. І звичайно, в цьому випадку краще вибрати той лікарський засіб, який не буде або меншою мірою втручатися в роботу цитохрому Р450. І тому в цьому перебігу між Сциллою та Харібдою у пацієнта з подвійною антитромбоцитарною терапією або навіть з одинарною тромбоцитарною терапією з одного боку – виразка та кровотечі, з іншого боку – зменшення коронарних подій, мабуть, допомога може скласти рабепразол (парієт). Дякую за увагу!